Fighting Rheumatoid Arthritis with small molecules (PKI)

I have been wondering as well which of the small molecules (PKI – protein kinase inhibitors) might be in the pipeline to emerge later a potent drugs fighting rheumatoid arthritis. I can’t be sure, what the pharmaceutical industry will decide, we have already seen some candidates being withdrawn after a good start. Tofacitinib and fostamatinib are doing better than other and I won’t dwell on these here. Here are a few lesser known candidates. But is there any new drug to be expected from these small molecules?

Ruxolitinib
Ruxolitinib is a JAK1/JAK2 inhibitor, which could be useful to treat rheumatoid arthritis. There has been a study being presented at the 2008 ACR meeting, here’s an article referring to this study. http://www.istockanalyst.com/article/viewiStockNews/articleid/2739159. Nothing new at the EULAR 2012 meeting in Berlin. Well, ruxolitinib has been approved as JAKAFI™ for treatment of patients with intermediate or high-risk myelofibrosis …
So it might well be the case that the producer decided not to follow the indication rheumatoid arthritis.


Baricitinib
Baricitinib (LY3009104, INCB28050) is a JAK1/JAK2 inhibitor. Here’s more: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/baricitinib-ly3009104-at-eular-2012-in.html  


ARRY-371797
ARRY-371797 is a p38 inhibitor. There are a couple of studies:
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Rheumatoid Arthritis
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Active Ankylosing Spondylitis
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Osteoarthritis of the Knee
All three studies have been completed by July 2012, but nothing has been published at the EULAR 2012 meeting in Berlin. I guess the results will be presented at the ACR 2012 in Washington.


BMS-582949
BMS-582949 is a dual action p38 kinase inhibitor. There is a study of G. Schieven and colleagues, which has been published at the 2010 ACR meeting (Arthritis Rheum 2010;62 Suppl 10 :1513 DOI: 10.1002/art.29279). There has been a study, http://clinicaltrials.gov/show/NCT00605735, which has been completed, but no study result have been published (updated: January 24, 2011). So I guess, this is another dead end.


Pamapimod
R. Alten and colleagues presented a study on “Efficacy and safety of pamapimod in patients with active rheumatoid arthritis receiving stable methotrexate therapy” in April 2009. Sorry to say, but “pamapimod showed non-significant improvement in efficacy outcomes compared to placebo.” Actually, patients on pamapimod achieved poorer results than those on methotrexate. Some people already think that rheumatoid arthritis might be the wrong indication for this kind of drugs.


VX-702
About VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, not much better is to be said. N. Damjanov and colleagues of Belgrade University School of Medicine published two studies: “Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies” and concluded: “The modest clinical efficacy plus the transient suppression of biomarkers of inflammation observed in this study suggest that p38 MAPK inhibition may not provide meaningful, sustained suppression of the chronic inflammation seen in RA.”


Maybe we’ll see some results concerning Baricitinib and ARRY-371797 at the ACR 2012 meeting in Washington. I’ll be on the lookout!

Fighting Rheumatoid Arthritis - Monoclonal Antibodies in the Pipeline

I have been wondering which monoclonal antibodies might be in the pipeline to emerge later a potent drugs fighting rheumatoid arthritis. I can’t be sure, what the pharma industry will decide, sometimes these monoclonal antibodies are abandoned for several reasons before becoming a potential drug. Here are a few candidates and also some candidates that didn’t make it..


Briakinumab (ABT-874)
Briakinumab (ABT-874) targets the interleukin-12 (IL-12) and interleukin-23 (IL-23). Briakinumab might be used to treat rheumatoid arthritis psoriasis, and other autoimmune diseases like ustekinumab.


Brodalumab
Brodalumab targets the interleukin-17 (IL-17) and is therefore much like ixekizumab, see below. I don’t know of any study.


Clazakizumab
Clazakizumab targets the interleukin-6 (IL-6). So it would be much like tocilizumab (Actemra). I don’t know of any study.


Clenoliximab
Clenoliximab targets CD4. There has been a study in 1999: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10511060. Another study is dated 2002 (Antibody‐mediated stripping of CD4 from lymphocyte cell surface in patients with rheumatoid arthritis) by T. W. Hepburn and colleagues. I think clenoliximab has been abandoned.


Fezakinumab
Fezakinumab targets IL-13 an has been designed for the treatment of inflammatory diseases, but my guess is that it’s more against asthma. Nothing at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Ixekizumab
Ixekizumab targets the interleukin-17 (IL-17) and is also known as LY2439821. It has been introduced at the ACR 2011 in Chicago: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/11/ly2439821-anti-il-17-monoclonal.html. There hasn’t been any new study at the EULAR 2012 meeting in Berlin. M. Genovese et al. showed the results already presented at the ACR 2011 meeting in Chicago.


Nerelimomab
Nerelimomab targets TNF-alpha and therefore might not be investigated further (enough TNF-alpha-inhibitors already on the market).


Olokizumab
Olokizumab is targets the interleukin-6 (IL-6). So it would be much like tocilizumab (Actemra). I haven’t seen any study at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Placulumab
Placulumab targets TNF-alpha and therefore might not be investigated further (enough TNF-alpha-inhibitors already on the market). Nothing on Placulumab at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Zanolimumab
Zanolimumab targets CD4 and has an expected trade name (HuMax-CD4). It should be used to treat rheumatoid arthritis, psoriasis, and more. Wikipedia: “The drug is currently undergoing Phase II trials[5].” When I looked further I’ve found a study: “Trial With HuMax-CD4 in Patients With Rheumatoid Arthritis Failing Treatment With Methotrexate and a TNF-Alpha Blocker”, which had been completed in 2005, but: “No publications provided”. So I guess, this drug also has been abandoned in the treatment of rheumatoid arthritis.

Persistant Synovitis of Rheumatoid Arthritis in Remission

There has been a study on persistence of ultrasound synovitis in patients with rheumatoid arthritis fulfilling DAS and/or ACR/EULAR remission criteria presented at the EULAR 2012 meeting in Berlin. P. Zufferey and colleagues looked at patients fulfilling remission criteria with a semi-quantitative ultrasound score using the OMERACT criteria for synovitis in rheumatoid arthritis. The abstract looks a bit complicated, but the authors defined a cut-off and found that 33% of the patients still showed signs of ultrasound synovitis, which means that a state of low activity instead of a true remission would be a better description.


[OP0275] PERSISTENCE OF ULTRASOUND SYNOVITIS IN THE PATIENTS FULLFILING THE DAS AND/OR THE NEW ACR/EULAR RA REMISSION DEFINITIONS: RESULTS OF THE SONAR SCORE APPLIED TO THE PATIENTS OF THE SCQM COHORT
P. Zufferey1, B. Möller2, L. Brulhart3, G. Tamborrini4, A. Scherer5, H.R. Ziswiler2, for the Rheumatologists of SCQM. 1Dal, CHUV, Lausanne; 2Rheumatology, Inselspital, Bern; 3Rheumatology, HUG, Geneva; 4Rheumatology, Universitat Spital; 5SCQM, Zurich, Switzerland
Conclusions: This study shows that the SONAR score applied by different examinators to RA patients is not different in those fulfilling the DAS remission and the new ACR/EULAR criteria. More than a third of all RA patients in clinical remission (either DAS or ACR/EULAR) still present signs of ultrasound synovitis suggesting that they have reached a low activity instead of a true remission state.


Aiming at remission should still be our goal in treating rheumatoid arthritis, but we should be aware that this might mean for the individual patient reaching the lowest state of disease activity possible.

FreitagsGedichte

Der Markt von Nadi


Die Haare etwas zu hoch toupiert
Die Brüste etwas zu tief gelegt
Und doch die Herzlichkeit


Ich trank kavakava
Ich sah lavalava


Die Farben in Ohren
Die Laute in Augen
Und die Düfte des Marktes




Zum Ende hin


Zum Ende hin
Sitzen wir alle
Einzeln in Autos
Gas geben
Oder bremsen
Keine Ahnung
Beides gleich
Noch bevor wir aus dem Wagen steigen
Ist es vorbei




Titanic


Das kalte, salzige Wasser
Nach der Katastrofe
In dem man noch strampelt
Für eine kurze Zeit
Zu wenig
Zum Überlegen
Zum Erkennen
Um sich hineinSinken zu lassen
In die warme Welt

Sammelsurium (128)

Spirtuelle Übungssysteme
Peter Sloterdijk sieht in Religionen spirituelle Übungssysteme in denen sich Menschen in Askese und Exerzitien selbst erzeugen. Die Gefahr ist doch, "dass der Mensch seine Evolution in die eigenen Hände nimmt." Sein Gebrauch von Begriffen wie "Trainingslager" oder "Trainerwechsel" läßt mich an den Film "Die purprnen Flüsse" mit Jean Reno denken und erschaudern, aber den Film hat sich Sloterdijk bestimmt versagt.


Syrisches Sprichwort
Der STERN zitierte einmal ein syrisches Sprichwort, an das aktuell wohl weniger gedacht wird: "Es gibt einen Ort im Magen, der nur mit Süßigkeiten gefüllt werden kann."


Passwords
Hallo, Hallo1, Hallo12, 123456, 12345, 123456789, 1234567, password, iloveyou, america, 999999999, getmoney, samantha.


Alter
Bei Frau R. tauchen im Gesicht Müdigkeit und Alter auf. Haut und Zähne sind schlecht gepflegt. Zu viel unterwegs in Sachen Medizin.


Dunkelheit
Dunkelheit die über den WinterTag hinwegStreicht, aber nicht wie "Paint it black", sondern es bleibt ein düsteres Grau zurück, das allem anhaftet und auch nicht mit fröhlichen WalzerKlängen verändert werden kann.

Geschichten von K. - Die Wüste.

K. mußte eingeschlafen sein oder wähnte sich in einem Traum, jedenfalls brauchte es einen Moment oder zwei, bis er merkte, daß er auf einem Dromedar durch die Wüste ritt. Nein, es war kein Feisal oder Achmed oder sonst ein Führer bei ihm, kein Berber, der die Zeichen der Wüste zu lesen vermochte. Das Dromedar schritt langsam über die SandDünen, die von flachen steinigen Hügeln abgewechselt wurden. Hoch stand bereits die Sonne und K. wußte nicht, wohin er vor der Sonne fliehen sollte. Er hüllte sich mehr in seine Dschellaba ein, um ein wenig Schutz zu finden. Und auch, um nicht zu verdursten, denn Wasser oder auch nur einen Behälter dafür suchte er vergeblich. Nur der Sattel war auf das Dromedar geschnallt und das ZaumZeug. In einer SattelTasche war ein Behältnis mit einem DattelKern. Er steckte ihn sorgsam zurück.


Nach etwas Schlaf und weiterem Schaukeln wie auf hoher See wachte er erneut auf, eher schreckte er hoch, denn das Dromedar hatte angehalten. In einer Senke fanden sich einige DornenBüsche, die es verspeiste.


Wieder nach einer Weile, als K. durch den veränderter Rhythmus aus seinem DämmerSchlaf erwachte, hielt das Dromedar erneut an. Sie waren zu einer Oase gekommen. Viel war es nicht, was K. zu sehen bekam. Eine alte Mauer neben einem halbversandeten Brunnen, einige DattelPalmen, ein kleines Loch und einen DattelKern auf einem Stück rotem Samt.


K. schlöpfte Wasser für sich und das Dromedar. Dann holte er den DatterKern aus der SattelTasche und vergrub ihn, nachdem er ihn gewässert hatte. Den anderen DattelKern steckte er in das Behältnis. Darin schien der Sinn zu liegen. Vor einer einer Oase zur anderen einen DattelKern zu bringen. Das war der Sinn seines Daseins.


Nach der kurzen Zeit eines orangeroten SchauSpiels am Himmel, wurde alles in ein violettes Licht getaucht -: Zeit, dem Dromedar den Sattel abzuschnallen und ein Lager zu bereiten. Schon senkte sich die Schwärze der Nacht und K. schlief bald ein.


Noch vor dem ersten Licht weckte ihn die Unruhe des Dromedars. K. legte ihm den Sattel auf. Er trank noch Wasser und aß einige Datteln.


Der Tag zog sich hin wie der voherige. K. hüllte sich ein und das Schweigen und die EinÖde umhüllte Dromedar und Reiter. Manchmal gelüstete es K., über die EinÖde zu blicken, zu erfahren, wohin es geht. Aber auch eine Fata Morgana war nicht zu entdecken.


Eines anderen Tages versuchte K. die Augen den ganzen Tag nicht zu schließen und schaffte es auch fast. Nicht war die Richtung herauszufinden, immer nur kurze Strecken, aber es ging auch nicht im Kreis umher. Dann aber fielen ihm die Augen zu, kurz bevor das Dromedar zur nächsten Oase fand.


Oase glich Oase. Es waren nur geringe Unterschiede festzustellen. Eins hatten alle gemein, sie waren unbewohnt wie die Wüste um sie herum.


Weiter trug er DattelKern um DattelKern. Vergrub DattelKern um DattelKern. Wässerte DattelKern um DattelKern.


In einer größeren Oase fand er neben dem DattelKern auf Samt noch ein Tablett mit Brot und ZiegenKäse. Er sollte so in jeder größeren Oase bewirtet werden, obwohl ihm nie ein Wirt oder Gärtner der Oase begegnete.


Die Phasen des Mondes kamen und gingen. K. nahm sie wahr und ritzte mit dem FingerNagel die Zeit in seinen Sattel. Und aus den Ritzungen wurden Muster, die ihm nichts mehr sagten.


Manchmal verschwendete K. Gedanken an eine Kasbah, die nie auftauchte. Als er einen Schuh verlor, fand er einen neuen. Als er sein KopfTuch verlor, hing neben dem Brunnen eines in der gleichen Qualität. Wozu würde er eine Kasbah brauchen. Er würde nicht sähen und er würde nicht ernten. Seine Sorge galt nur der WeiterGabe der DattelKerne.


Würde er einmal wieder eine der Oasen besuchen, in denen er zuvor gewesen war? Oder sollte diese Wüste für ihn endlos sein? K. versuchte sich eine Weile in diesen Gedanken.


SandStürme sah er nur von Ferne. Auch ließ das Dromedar sich nicht in der Richtung beeinflussen. Aber immer fand es die nächste Oase.


Einmal wollte K. nicht weiter. Da fanden sich keine weiteren Datteln am nächsten Tag. und am Tag darauf versiegte der Brunnen. Nie würde er sich wieder auf solch ein törichtes Handeln einlassen.


Mit den Jahren ernannte sich K. zum Wesir des DattelKerns und lachte. Er ritt am Tage, pflanzte in der Dämmerung und schlief in der Nacht. Welch glückliches Dasein dem Gesegneten!

Geschichten von K. - Die Treppe.

K. fand sich auf einer Treppe wieder. Es war eine Treppe, die immer ein StockWerk höher ging in vier Abschnitten, die ein Quadrat bildeten. In der Mitte war leerer Raum, der den Blick nach oben und unten ermöglichte, aber es war nach wenigen StockWerken schon nichts mehr zu sehen. Und auch die Einteilung in StockWerke war irgendwie willkürlich, denn nirgendwo hatte K. eine Tür entdeckt, die ein StockWerk signalisieren würde, die irgendwo hinführen würde oder sogar eine StockWerksBezeichnung tragen würde; trotzdem sah K. im Aufsteigen eines Quadrates jeweils ein StockWerk, möglicherweise auch wegen der Drehung um 360°. Vielleicht würde sich höher oder tiefer doch eine Tür finden.


Das TreppenGeländer was aus schwarz lackierten EisenStangen gearbeitet. Die TreppenStufen und –Absätze waren aus Beton gegossen. Die Wände hingegen waren aus BackSteinen gemauert und wiesen Unregelmäßigkeiten auf. Von der unverputzten Decke hingen auf jedem ViertelAbsatz nackte GlühBirnen, wovon aber keine ausgebrannt war. Trotzdem war das Licht trügerisch und auf den Stufen waren vielen Schatten zu sehen.


K. war es völlig unklar, wohin die Treppe führte. Sie schien aus dem Nirgendwo zu kommen und ins ferne Ungewiß zu führen. Er beschloß, die Treppe aufwärts zu gehen, wahrscheinlich, um aus dem Dunkel in´s Licht zu gelangen. Er hörte einige Zeit auf das Geräusch seiner Füße, wie sie im groben Staub auf dem Beton kratzten, dann auf das Keuchen seines Atems. Dann hörte er in die Stille, als er sich auf einem Absatz ausruhte. Dann aber bemerkte er, wie jemand von oben kam. Allein die TatSache, daß er nicht allein auf der Treppe war, erfüllte ihn mit Freude.


Es kam ihm der Kellner eines Restaurants entgegen, das er in der AltStadt häufig frequentiert hatte. Ein italienisches Restaurant, „Da Giovanni“, in dem der Besitzer an der Kasse saß und K. immer von dem Kellner mit dem italienschen Akzent bedient wurde, auf dessen Namen er sich nicht besinnen konnte. Aber da er immer ein gutes TrinkGeld gegeben hatte, hoffte er, daß sich dieser erinnern würde. Aber der Kellner blickte durch ihn hindurch und seine Lippen blieben verschlossen. Dies änderte sich auch nicht, als K. ihm nachlief und in zuerst anredete und dann anbrüllte. Er stellte sich ihm in den Weg, aber der Kellner ging um ihn herum, eine Berührung vermeidend. Da ließ K. ab von ihm und ging enttäuscht weiter die Treppe hinauf.


Er traf noch mehr Leute auf der Treppe. Immer wieder nach einigen StockWerken kam ihm jemand entgegen. Die Abstände waren nicht vorauszuberechnen und es kam auch niemand, wenn er sich seinerseits nicht die Treppe hoch bemühte. Es kamen Freunde und weniger geläufige Bekannte. Es kam die BankAngestellte, die im letzten Sommer dieses lustige gelb-schwarz-gestreifte Kleid getragen hatte, eben in diesem Kleid. Er begnete Hans-Peter, den er seit der StudienZeit nicht mehr gesehen hatte und der sich überhaupt nicht verändert hatte. K. erkannte auch Personen, die er nur einmal in einer StraßenBahn betrachtet hatte, wieder, als sie sich an ihm vorbeiBewegten.


Und das war ihm auch klar -: er überholte niemanden und niemand überholte ihn. Diejenigen, die er kannte, konnten ihm nicht antworten oder seinen Weg teilen. Also mußte er einen Unbekannten finden, der ihm antworten konnte oder sein WegGefährte bzw. seine WegGefährtin werden konnte. Mehrfach hatte K. versucht, die Treppe hinunter zu gehen, aber da kamen ihm nur diejenigen seiner Bekannten entgegen, die er zuvor bereits getroffen hatte, nur in umgekehrter ReihenFolge. Also mußte weiter hinauf. Zwischendurch rief er hinauf, aber er bekam keine Antwort.


Dann allerdings änderte sich etwas. K. fand ein HinweisSchild, das kaum zu entziffern war, ein verblichenes PappSchild, auf dem aber noch zu lesen war: „Restauration – nach oben“. K. fühlte plötzlich den Hunger, den er zuvor unwissentlich unterdrückt hatte. Er stieg StockWerk um StockWerk höher, ohne daß der Hinweis wiederholt wurde. Auch blieben jetzt die Begegnungen aus. Schließlich aber fand er die Restauration. Es handelte sich um eine Nische, die auch aus BackSteinen bestand und nur zwei Steine tief in BrustHöhe maß. Dort war wieder ein PappSchild, diesmal von jüngerem Datum, mit der Aufschrift „Restauration“. Daneben lagen einige Brote mit Belag und Wasser konnte aus einer MetallSchale, die in der Nische befestigt war, mit einem Becher, der angekettet war, geschöpft werden. Der Hunger ließ ihn die Speisen in Giovannis Restaurant vergessen. Aber er nahm sich Zeit für sein erstes Essen auf der Treppe.


Schließlich, es mochten Tage vergangen sein, traf er jemanden, den er noch nie gesehen hatte. Dieser stellte sich vor mit dem Namen Albert. Er wußte nicht zu sagen, wie lange er nun auf der Treppe war, allem Anschein nach jedoch wesentlich kürzer als K., der sich schon als Wissender empfand. Albert hatte sich ebenso wie K. plötzlich auf der Treppe wiederGefunden. Er war allerdings noch kaum weitergegangen, ein wenig aus Faulheit, wie er zugab, denn er war sehr korpulent. K. unterdrückte seine Müdigkeit in dem Gespräch, denn er war in den letzten Stunden ein gutes Stück treppauf gelaufen. Albert hatte sonst noch keine Begegnung gehabt. K. berichtete ihm, daß er laufend Bekannte und Freunde träfe, die sich aber nicht mit ihm unterhalten konnten. K. weckte das Interesse von Albert, der nun sofort losstürmte und nicht auf K. warten wollte. Nach ein oder zwei Minuten waren weder sein Keuchen noch seine Schritte mehr zu hören. K. hatte ihm noch einige Male hinterherGerufen, aber Albert hatte sich nicht mehr gemeldet.


Nachdem sich K. eine Weile ausgeruht hatte, ging er weiter treppauf. Es mochte eine halbe Stunde vergangen sein, da kam ihm Albert entgegen, aber er sah nun durch ihn hindurch. K. erkannte, daß er jetzt ein Bekannter war und ihn nicht sehen konnte. Wenn er nochmals jemanden träfe, so dürfte er sich unter keinen Umständen von ihm trennen.