High Hopes and Aspirations or how ASP015K / Peficitinib brings back the Small Molecule Hype

ASP015K, now called peficitinib is an oral Janus kinase (JAK) inhibitor with selectivity for JAK1/3, developed by Astellas Pharma for treatment of rheumatoid arthritis (RA) and other autoimmune diseases [1]. A year later, as the hype about JAK and small molecules were cooling down, I’ve written: “Could ASP015K keep up with its’ aspirations at the EULAR 2013 meeting?” And: “My positive impression dwindles considerably! I hope we’ll see results from a phase 2b study later this year.” [2] So we already had a Phase 2b study presented at the EULAR 2013 Meeting.

As tofacitinib and baricitinib are approved in the EU right now, hype and hopes in protein kinase inhibitors return. Last year I’ve speculated: “I guess that the pharmaceutical industry isn’t prudent enough not to overprice small molecules, so that our patient's needs are addressed.” [3] And I’ve proven right. [4]

Recently Gregory M. Weiss, M.D. has published an article [5]: “JAK Inhibitor Peficitinib Reduces RA Symptoms”. He refers to a phase 2b study. So, it seemed to me nothing new under the sun. I stumbled over the sentence: “The authors suggest that rheumatoid arthritis patients with elevated C-reactive protein levels may respond better to higher doses of peficitinib than those with elevated sedimentation rates.” Most of my patients, who have elevated sedimentation rates also have elevated C-reactive protein levels, and vice versa.

There is already a phase 3 study on Peficitinib under way [6]. I’ve checked the abstracts for the 2017 EULAR Meeting (still under embargo), but there isn’t any study mentioned, so that I expect news on this study could be published at the ACR 2017 Meeting later this year.

There will be an open extension phase 2b study on filgotinib being presented at the EULAR 2017 Meeting. No study on decernotinib expected at the EULAR 2017 Meeting.

The race for the high end price level small molecules is open again. Let’s hope that besides the hype there’ll be some benefit for our patients.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2012/12/asp015k-at-acr-2012-in-washington.html

[2] http://rheumatologe.blogspot.de/2013/06/asp015k-at-eular-2013-meeting.html

[3] http://rheumatologe.blogspot.de/2016/08/protein-kinase-inhibitors-small.html

[4] http://rheumatologe.blogspot.de/2017/05/tofacitinib-xeljanz-kommt-gerade-an.html Text in German.

[5] http://www.rheumatologynetwork.com/rheumatoid-arthritis/jak-inhibitor-peficitinib-reduces-ra-symptoms?GUID=71CAAEF6-94A2-4616-B379-17C18CF13750&rememberme=1&ts=30052017

[6] http://adisinsight.springer.com/drugs/800028907

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What new drugs do we need in Rheumatology?

Sometimes in workshops I have been asked about unmet needs for drugs in rheumatology. At the same time my colleagues and I were looking at new drugs, emerging principles to treat rheumatoid arthritis.

If you look at current pipelines there are several drugs like sarilumab, sirukumab, brodalumab, ixekizumab and biosimilars. We already have five TNF-inhibitors, two JAK- inhibitors, an IL-6-inhibitor, an anti-CD20-agent, a second-signal-inhibitor (CD80 or CD86). Any of these drugs is expensive. Do we need more expensive drugs? Maybe – I won’t rule out that there is a niche for a new principle, but I doubt it. We hear about “promising results” of mavrilimumab (a human monoclonal antibody inhibiting human granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor), but is it coming to the market?

It seems that nobody is working on a drug on the price level of leflunomide. 25 mg of iguratimod (manufactured as Careram by Eisai and as Kolbet by Toyama Kagaku in Japan) [1,2] cost around 1.20-2.40 € per day, which is much less than 52.36 € per day for tofacitinib (Xeljanz) in Germany right now [3].

Iguratimod’s mode of action includes the suppression of NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). It hasn’t been tested against tofacitinib or baricitinib. But iguratimod has been tested against and in combination with methotrexate [4]. Z. Xia and colleagues have writte in “Results”: “The combination of iguratimod with MTX was superior to iguratimod or MTX monotherapy”. Too bad, they didn’t comment on MTX vs. iguratimod. The “Study of Iguratimod Plus Methotrexate Compared to Leflunomid Plus Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis” is portrait as” “The recruitment status of this study is unknown. The completion date has passed and the status has not been verified in more than two years” [5].

Maybe iguratimod isn’t the answer to our unmet needs. But I still hope for some drug to emerge that is cheaper than any of the current monoclonal antibodies or the small molecules that have been approved by FDA or EMA.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2016/12/iguratimod-new-developments.html

[2] http://rheumatologe.blogspot.de/2014/06/iguratimod-at-eular-2014-meeting-in.html

[3] http://rheumatologe.blogspot.de/2017/05/tofacitinib-xeljanz-kommt-gerade-an.html

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26508503

[5] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02275299

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Tofacitinib / Xeljanz® kommt gerade an

So, jetzt kommt auch noch Tofacitinib nach Baricitinib. Beides sind JAK-Inhibitoren. Wenn auch Baricitinib auf dem europäischen/deutschen Markt schneller zu erhalten war, so ist doch Tofacitinib (Xeljanz®) schon länger auf dem amerikanischen Markt (und z.B. in der Schweiz) erhältlich. Ich hatte bereits vor einem Monat über die beiden Präparate hier geschrieben [1].

Wann soll Tofacitinib denn eingesetzt werden?

EULAR und ACR haben Leitlinien herausgegeben. In der 2016 veröffentlichen Leitlinie werden JAK-Inhibitoren in Phase 2 erwähnt [2].

In Phase 1 der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) startet man typischerweise mit Methotrexat (es gibt weitere Optionen). Nach drei Monaten muss eine Verbesserung, nach sechs Monaten das Therapieziel erreicht sein, sonst werden Therapieanpassungen notwendig. Versagt Phase 1, dann geht es weiter zu Phase 2. Bei prognostisch ungünstigen Faktoren würde man dann bereits Biologika oder auch JAK-Inhibitoren einsetzen. Dabei wird man aus Gründen der Erfahrung eher zunächst ein Biologikum einsetzen.

Kosten

Ich habe erfahren, dass der Hersteller von Xeljanz® 2 Mrd. € für die Entwicklung des Präparates ausgegeben haben soll. Wirtschaftsanalysten gingen von jährlichen Einnahmen von 2 Mrd. US$ aus [3]. Ich kann für diese Zahlen leider nicht garantieren.

Aber ich habe heute den Preis von Xeljanz® in Mexiko für 28 Tbl. nachgeschaut: $9,308.50 MXN – das sind nach heutigem Kurs 445,71 €. Die Kosten für 56 Tbl. betragen hier bei uns: 1465,95 €. 5 mg Xeljanz® müssen zweimal täglich genommen werden. In Mexiko betragen die Tageskosten 31,84 €, bei uns 52,36 €. Das sind 7488,11 € im Jahr. Für 520 € findet man schon ein Angebot mit Flug nach Mexiko-Stadt. Vielleicht werden Patienten später aus Kostengründen nach Mexiko zum Medikamentenkauf geschickt – da könnten sich doch die 1A-Krankenkasse und die All-Around-the-Globe-Tours zusammentun.

Die Tageskosten für 20 mg Methotrexat Tabletten pro Woche betragen z.B. 0,39 €. Methotrexat kostet in diesem Beispiel 143,91 € im Jahr und für Xeljanz® sollen wir 19.111,40 € im Jahr zahlen. Sagen wir es einmal mit Jupp Schmitz: „Wer hat so viel Pinke-pinke, / Wer hat so viel Geld?“

Auch ich werde Patienten haben, die das Präparat benötigen, weil andere Medikamente nicht wirksam waren oder auch Nebenwirkungen hatten. Aber werde ich schon sehr genau schauen, ob es wirklich gerechtfertigt ist. Gut, dass es dafür wenigstens eine Leitlinie gibt.

Links: 

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2017/04/jak-inhibitoren-wie-baricitinib-und.html

[2] http://ard.bmj.com/content/annrheumdis/early/2017/03/17/annrheumdis-2016-210715/F1.large.jpg

[3] http://www.theday.com/article/20121111/BIZ02/311119920

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JAK Inhibitoren wie Baricitinib und Tofacitinib

JAK Inhibitoren, wie Baricitinib und Tofacitinib, werden in der Rheumatologie schon seit Jahren beforscht und wurden auch umfangreich auf den Kongressen (EULAR und ACR) vorgestellt. Der Hype bekam einen Dämpfer, als Tofacitinib kurz nach der Zulassung in den USA diese in der EU nicht erhielt, so dass der Hersteller noch Studien nachliefern mußte.

Was löste den Hype aus? Mit Biologika unterbricht man den Signalweg zwischen den Zellen. Mit JAK Inhibitoren unterbricht man den Signalweg innerhalb der Zelle. Biologika muss man infundieren oder injizieren, JAK Inhibitoren kann man als Tablette schlucken. Hier ist eine Übersicht für 2016 auf Englisch (1).

Wie funktionieren JAK Inhibitoren?

An der Zelloberfläche binden Zytokine (z.B. Interleukine, TNF-alpha) an Rezeptoren, worauf sich das Rezeptormolekül verändert, um im Innern der Zelle eine Reaktionskaskade anzustoßen, oder um im Zellinneren mit  Kinasen, wie den Januskinasen, zu interagieren. Die JAK Inhibitoren unterbinden diesen Signalweg. Es sind immer zwei Kinasen notwendig, nämlich eine Kombination aus JAK 1-3 und der Tyrosinkinase 2 (TYR 2). Dadurch sind verschiedene Signalübertragungen möglich. Das IL-6-Signal wird z.B. durch die Kombination von zweimal JAK 1 weitergeleitet; IL-23 durch JAK 2 und TYR 2; Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) durch zweimal JAK 2 (2).

Tofacitinib hemmt spezifisch JAK 1 und JAK 3 und geringer JAK 2, während Baricitinib spezifisch JAK 2 und geringer JAK 1 hemmt. Daraus ergeben sich unterschiedliche Wirkungen, aber auch Nebenwirkungsmöglichkeiten.

Baricitinib

Baricitinib ist seit Anfang 2017 zugelassen und aktuell als Olumiant auch verfügbar. Die Indikation wird im Beipackzettel so beschrieben: „Olumiant wird angewendet, um Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, einer entzündlichen Gelenkerkrankung, zu behandeln, wenn die bisherige Behandlung nicht ausreichend gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Olumiant kann alleine oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, wie etwa Methotrexat, angewendet werden.“ (3) Kontraindikationen sind eine erniedrigte Kreatinin-Clearance (unter 30 ml/min), schwere Leberfunktionsstörung, Blutbildveränderungen (Hämoglobin unter 9 g/l, Lymphozyten unter 0,75 /nl, Neutrophile unter 1,0 /nl. Dosierung: einmal täglich 4 mg asl Tablette.

Tofacitinib

Baricitinib ist seit März 2017 zugelassen und wird als Xeljanz bald verfügbar sein. Die Indikation wird im Beipackzettel der Schweiz so beschrieben: „Xeljanz wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten angewendet, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht ausreichend gut gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Durch die Abschwächung einer Entzündungsüberreaktion trägt Xeljanz dazu bei, Symptome wie Schmerzen und Schwellungen in Ihren Gelenken zu reduzieren. / Xeljanz kann allein oder in Kombination mit einem nicht biotechnologisch hergestellten Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Methotrexat) angewendet werden.“ (4) Kontraindikationen sind schwere Leberfunktionsstörung, Blutbildveränderungen (Hämoglobin unter 9 g/l, Lymphozyten unter 0,75 /nl, Neutrophile unter 1,0 /nl. Dosierung: zweimal täglich 5 mg als Tablette.

Wahrscheinlich werden die ersten Patienten im Routinebetrieb solche sein, die schon darauf warten, weil ihnen einfach alle DMARDs durchprobiert worden sind und aufgrund von Wirkungslosigkeit, Nebenwirkungen oder sekundärem Wirkverlust abgesetzt werden mussten. Diese Patientengruppe ist so wenig repräsentativ für eine allgemeine Einschätzung wie auch die Patienten, die an den Zulassungsstudien teilgenommen hatten, denn die sind nach bestimmten Ausschlusskriterien ausgesucht worden. Es werden sicherlich einige Jahre vergehen, bis wir den wirklichen Stellenwert der JAK Inhibitoren abschätzen können. In der Zwischenzeit wird auch die Frage wichtig sein, wie wir mit dem Preis umgehen. Ich halte Jahreskosten von 18-19.000 € für Tabletten für überzogen.

Links:

(1) http://rheumatologe.blogspot.de/2016/08/protein-kinase-inhibitors-small.html

(2) http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=46539

(3) https://www.lilly-pharma.de/de/pdf/gebrauchsinformationen/rheumatologie/gebrauchsinformation_olumiant.pdf

(4) https://www.medihelp.ch/de/packungsbeilage/xeljanz/

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